认识肯德拉·弗雷德里克

背景在科学中是至关重要的。简·古道尔无法通过观察笼子里的一只黑猩猩来理解灵长类动物的行为。埃德温·哈勃不可能通过观察一颗恒星来推测宇宙的膨胀。

科学家们现在正在研究与阿尔茨海默病相关的蛋白质，如果他们只在细胞环境之外观察它们，就会错过一个至关重要的拼图。

这就是为什么生物物理学家肯德拉·弗雷德里克(Kendra Frederick)想要使用核磁共振(NMR)光谱学来研究蛋白质在自然的细胞质栖息地中的情况。

这种方法在结构生物学中并不常见:研究人员通常研究“纯化”的样本，从细胞中提取一堆他们感兴趣的蛋白质，并将它们浓缩在一个小试管中。当没有其他物质阻碍，有更多的物体可以观察时，研究它们的结构要容易得多。

弗雷德里克的原位接近的难度更大，但她并没有就此止步。她想把注意力集中在蛋白质复杂结构中的特定原子上，这让原本就很棘手的任务变得格外棘手。

德克萨斯大学西南医学中心的助理教授弗雷德里克解释说:“我想看看我是否能在细胞环境中获得蛋白质的正常水平的原子分辨率。”这是非常符合逻辑的该死荒唐。”

弗雷德里克身材娇小，能言好语，精力充沛，拥有全面发展的智慧(她在学校的所有科目都很优秀，还曾考虑成为一名摄影师)，这让我们大多数人都觉得有点吓人。尽管如此，科学有时让她如此敬畏，以至于她只能用“太酷了”来形容它。

鉴于弗雷德里克雄心勃勃的研究，很难反驳她。

弗雷德里克于5月来到国家磁实验室，他是第一个爱游戏提现客服使用一种新型磁系统的外部科学家魔角自旋动态核极化(MAS DNP)来观察分子的结构，否则几乎不可能用NMR来研究。虽然有少数类似的系统存在，MagLab的设置，以一个600 MHz磁铁(14.1特斯拉)，是北美唯一对外部用户开放的。(而且，像所有MagLab磁铁一样，他们可以免费使用它——只要他们分享他们的结果)。

弗雷德里克在MagLab的一周(她的第一周，还有其他计划)是她半开玩笑地称之为“宏伟计划”的一步，该计划旨在开发一种全新的结构生物学研究方法。

“以前从来没有人这样做过，”惠特尼·科斯特洛(Whitney Costello)指出，她是弗雷德里克小组的一名研究生，陪同她的导师来到MagLab。

与任何突破性的努力一样，有一些问题需要解决。

妈妈说得对:叠衣服很重要

有些扭结是真的扭结。

弗雷德里克感兴趣的是蛋白质如何扭曲并变成它们独特的形状。碰巧，妈妈说的关于洗衣服的话也适用于蛋白质:折叠有正确的方式和错误的方式。但是错误折叠的蛋白质比皱巴巴的衬衫造成的后果要严重得多。大自然母亲希望氨基酸长链以一种非常特殊的方式折叠。一个微小的原子层面的失误可能意味着一个健康的大脑和一个被神经退行性疾病破坏的大脑之间的区别。

那么，如何在一个由数百个氨基酸和数千个原子组成的大分子的所有急转弯中精确定位一个生物学上的小问题呢?

利用核磁共振，研究人员可以通过从蛋白质框架内的特定同位素中引出信号来确定蛋白质的原子结构。它们通常必须净化蛋白质——从混乱的环境中提取蛋白质，这样就更容易找到它们要找的东西。

然而，弗雷德里克正在挑战核磁共振的极限，他试图弄清楚蛋白质的样子，而它是仍然与许多其他分子相互作用，把实验变成了原子水平沃尔多在哪里游戏。这就像在午夜空荡荡的火车站里轻而易举地找到一个朋友，和在高峰时段从拥挤的通勤人群中找到她的区别一样。

似乎这还不够挑战，弗雷德里克碰巧在一个很大的干草堆里寻找特别难看到的针:碳原子。碳很难用核磁共振来识别，因为它发出的信号相当微弱。因此，沃尔多不仅迷失在人群中，而且他的声音在咆哮中是低语。

这就是MAS DNP的用武之地。通过一些巧妙的物理原理，这项技术提高了壁花同位素(如碳)的灵敏度，增强了它们的信号。因此，研究人员不仅可以识别信号微弱的同位素，还可以在信号稀少时看到它们。

“这是致盲。它是巨大的，”弗雷德里克说。“MAS DNP正在实现全新类型的实验。在固态核磁共振技术出现之前，我们甚至不能梦想观察这么小的量，只是因为你必须坐在实验室里30年，“才能积累足够的信号。

多管齐下解决蛋白质问题

当涉及到解开蛋白质折叠这样的麻烦问题时，两个学科可能比一个学科更好。这就是为什么弗雷德里克在麻省理工学院接受博士后培训期间，曾在两位著名科学家手下工作:物理学家鲍勃·格里芬(Bob Griffin)和生物学家苏珊·林德奎斯特(Susan Lindquist)。与Griffin一起，她学习了固态核磁共振，特别是MAS DNP。与林德奎斯特一起，她深入研究了蛋白质折叠的生物学方面。

因此，她可以巧妙地运用光谱学而且准备好她的样品。弗雷德里克说:“你需要在生物相关性和你需要看到的东西之间做出妥协，并让实际的物理学起作用。”“现在，我在这两个领域都有一个独特的窗口。”

事实上，弗雷德里克在她的实验中使用的仪器和机器方面是一个极客。磁铁、低温装置、回旋管:这就是像“该死的”这样的词开始出现的地方。在访问期间，她发布了带磁铁的自拍推特．她穿着黑色及膝厚底靴穿梭于各种设备之间，为自己的身材增添了魅力，弗雷德里克无法抑制她那种书呆子般的喜悦。

“不幸的是，我真的很喜欢磁铁，”她若有所思地说，声音里没有一丝悲剧性。

幸运的是，弗雷德里克在MagLab实验后没有面临磁铁退出的问题。磁铁对她的研究至关重要，她现在正在自己的身体里建立自己的MAS DNP系统UT实验室．

正确处理

他们在MagLab的那一周核磁共振设备，弗雷德里克和科斯特洛致力于为未来的MAS DNP实验改进技术。目前，他们将酵母作为模型系统进行研究，在解决技术问题后，他们将转向与阿尔茨海默氏症和类似疾病相关的蛋白质。

弗雷德里克说:“我认为神经退行性疾病中的蛋白质折叠问题特别适合这项技术，因为环境显然很重要。”“你在两种不同的环境中有完全相同的蛋白质。例如，一个人在遗传上容易得某种疾病，而另一个人则不会。我们对这些风险因素有一些线索和想法，但实际上我们不知道，真的知道这在分子水平上是如何发挥作用的。”

当科斯特洛作为一名即将入学的研究生考虑在德克萨斯大学做什么研究时，她知道她在遇到弗雷德里克后找到了自己的位置。

“我喜欢她的激情，”科斯特洛说。“她绝对热爱自己的工作。”

但科斯特洛对弗雷德里克的研究也有深刻的个人原因。

“我的祖母和继祖母都患有老年痴呆症。所以我已经看到了它，”科斯特洛说，他在来到德克萨斯大学研究生物物理学之前，曾在遗传学实验室担任了两年的技术人员。“看着我的祖父母，我知道我想做更多与医学相关的研究。”

对于弗雷德里克来说，最终获得MagLab的MAS DNP系统使她能够排除技术挑战，并为她在自然环境中观察蛋白质原子结构的长期目标扫清了另一个障碍。

“我已经等这么久了，”她说。

她已经在计划今年晚些时候的下一次MagLab访问。

克里斯汀·科因著

摄影:Stephen Bilenky